王建六团队子宫内膜癌研讨获2019年中华医学会科
来源:马来西亚网 发表于2019-07-22 16:38:35 编辑:梁宏达
摘要: 历经十余年尽力,北京大学人民医院、天津医科大学总医院及上海市第一人民医院团队的子宫内膜癌发病微环境及分子机制研讨近来取得2019年中华医学会科

历经十余年尽力,北京大学人民医院、天津医科大学总医院及上海市第一人民医院团队的“子宫内膜癌发病微环境及分子机制研讨”近来取得2019年中华医学会科技效果一等奖。团队在世界上首先发现子宫内膜癌雌激素效果的非基因转录效应,完善了子宫内膜癌雌激素效果的双受体、双效应学说;开始清晰了子宫内膜癌发病微环境机制,必定了肿瘤微环境在子宫内膜癌发病中的效果。

项目负责人、北京大学妇产科学系副主任、北京大学人民医院副院长、妇产科主任王建六教授介绍,子宫内膜癌是发作于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤,在欧美国家和我国北京、上海已高居妇科恶性肿瘤首位。2002年全球子宫内膜癌新发病例为19.8万,2019年已增至31.9万,我国子宫内膜癌发病率也增至18/10万。在子宫内膜癌患者中,约30% 发作于生育年纪,其间近对折未完成生育功用,严重威胁女人生命和健康,影响家庭安稳和社会调和。关于子宫内膜癌发病机制,一般以为雌激素经过雌激素核受体途径影响子宫内膜增生,导致子宫内膜癌发作。但这种机制无法解说雌激素受体阴性患者和体内雌激素水平较低的绝经后患者的发病。为此,王建六团队对此科学问题展开了系统研讨。

该项目从细胞、安排、动物及临床多个层面,对子宫内膜癌经典途径(雌激素- 雌激素核受体途径)之外的激素相关发病机制、肿瘤微环境、基因特征谱进行深化系统研讨,取得了一系列研讨效果。该系列研讨被SCI 引证总次数为367 次,单篇引证最高90 次,研讨效果被编入国内教材和专著。

提出“双受体、双效应”新学说

课题组前期研讨发现子宫内膜癌发作与雌激素受体α、β亚型及其变异体的共调理有关,且与雌激素受体α亚型联系更为亲近。研讨清晰了雌激素核受体与激素依靠性子宫内膜癌(I 型)的联系,并开始清晰了其基因转录效应及分子机制。在此根底上,课题组还发现子宫内膜癌细胞存在雌激素膜受体(mER),进一步使用激光共聚焦显微镜技能和白蛋白(BSA)偶联雌激素研讨, 发现雌激素与子宫内膜癌细胞膜受体结合后可快速激活细胞信号通路ERK通路, 发作非基因转录效应。课题组在世界上首先提出雌激素非基因转录效应的概念,并发现其分子机制的要害分子是G蛋白偶联蛋白和钙离子通道蛋白;首先提出子宫内膜癌雌激素效果的“双受体双效应学说”,即雌激素经过双受体(核受体和膜受体)、经双效应(基因转录和非基因转录)发挥生物学效果的新观念。

该系列研讨为解说雌激素核受体阴性患者及晚年患者的发病机制供给理论根底,丰厚了子宫内膜癌发病的性激素受体学说。

证明子宫内膜癌与肿瘤微环境有关

肿瘤微环境是指肿瘤的发作和搬运与肿瘤细胞地点的表里环境有着亲近联系,它不只包含肿瘤地点安排的结构、功用和代谢,并且亦与肿瘤细胞本身的(核和胞质)内涵环境有关。

研讨团队研讨了代谢微环境与子宫内膜癌的联系,发现糖代谢反常要害调控要素胰岛素/胰岛素受体(insulin/IR)在子宫内膜癌发展中起重要效果,胰岛素及胰岛素受体(IR)均可激活细胞信号通路PI3K/AKT和ERK(磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和细胞外调理蛋白激酶),促肿瘤细胞成长,清晰了糖代谢反常与内膜癌发作相关。

研讨人员首先发现胰岛素能促进子宫内膜癌细胞增殖、按捺凋亡并促进侵袭搬运和肿瘤血管构成,又发现胰岛素受体亚型的高表达可能是独立于高胰岛素血症及高胰岛素样成长因子(IGFs) 之外的一项肿瘤高风险要素;首先发现杂合受体在子宫内膜癌中的表达及效果机制。该研讨为使用糖尿病药物医治子宫内膜癌供给理论根底。

脂代谢反常与肥壮相关,脂肪安排作为体内最大的内排泄器官,能够发作多种脂肪因子促进子宫内膜发作。研讨发现脂联素(Acrp30)、内脂素(Visfatin) 和瘦素经过诱导细胞周期阻滞及凋亡,促进子宫内膜癌增殖,并添加细胞侵袭性。研讨结果为脂代谢反常内膜癌患者个体化医治供给了理论依据。研讨以为,操控体重,削减脂肪细胞排泄相关因子,能够防备子宫内膜癌。

发现子宫内膜癌的基因特征谱

研讨团队挑选492 个肿瘤相关基因定制低密度芯片,筛选出21 个与子宫内膜癌患者预后亲近相关基因,从分子水平区别子宫内膜癌样腺癌与子宫内膜浆乳癌;首先发现SHARP1(根底螺旋-环-螺旋宗族e41基因)可作为子宫内膜癌患者淋巴结搬运的新靶点;REGγ(蛋白酶体激活因子基因)是P53(人体抑癌基因)骤变子宫内膜癌的医治靶点;DUSP1(双特异性磷酸酶基因)是独立的预后标志物,为靶向医治和分子分型奠定坚实根底。研讨结果宣布在世界顶尖杂志Science(《科学》)。

子宫内膜癌临床医治抢先世界

研讨团队将效果临床转化,首先将代谢微环境研讨结果用于兼并糖代谢反常的保存生育能力的年青子宫内膜癌患者的医治,组成多学科团队(妇科、内排泄科、心内科、生殖、产科等),提出糖代谢反常的内膜癌患者,使用孕激素联合二甲双胍,完全缓解率由70.0%提高到84.4%,妊娠率由32.4%提高到43.0%,明显高于世界水平,使得年青的前期子宫内膜癌患者不只保存了生殖器官,并且还能生育。研讨团队还提出了子宫内膜癌医治新理念,即反转肿瘤,保存器官,维护功用。在开始研讨效果的根底上,研讨团队搭建了我国多中心妇科恶性肿瘤保存生育功用研讨网络渠道,使更多的患者获益。依据子宫内膜癌基因特征谱树立子宫内膜癌预后猜测模型,准确率达 86%。团队请求发明专利2项,改变了传统的判别预后形式,科学精准的判别预后。研讨结果为子宫内膜癌防备、靶向医治奠定了坚实根底。

 

王建六团队子宫内膜癌研讨获2019年中华医学会科技成果一等奖

 

王建六团队子宫内膜癌研讨获2019年中华医学会科技成果一等奖

 

王建六团队子宫内膜癌研讨获2019年中华医学会科技成果一等奖

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